μ- NOTA 3

By Víctor Deroncelé

Los microorganismos multirresistentes son considerados un grave problema de salud pública ya que, frecuentemente, crean mecanismos para minimizar o interrumpir la acción antimicrobiana.

Entre esos microrganismos, destaca el grupo denominado ESKAPE, acrónimo para seis patógenos nosocomiales que pueden `escapar´ de los antibióticos de uso común, debido a sus multirresistencias. Estos microorganismos incluyen a: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.

Enterococcus faecium

• faecium es un patógeno Gram-positivo, anaerobio y oportunista, frecuentemente implicado en las infecciones asociadas a la atención sanitaria, especialmente entre los pacientes inmunodeprimidos.
• faecium es parte de la flora normal de los órganos digestivos humanos y animales, y puede ser utilizado como probiótico.
• faecium presenta casi una total resistencia a los antibióticos b-lactámicos, siendo total en el caso de la ampicilina y al imipenem. Además, algunas cepas están presentando una mayor resistencia a la vancomicina, y en especial el clon ST17 (VREFm).
• faecium, especialmente los resistentes a vancomicina presentan una `isla de patogenicidad´, es decir una porción de ADN genómico que codifica factores de virulencia. Dicha `isla´ codifica, entre otras cosas, la expresión de una proteína superficial que contribuye a formar biopelículas (biofims) más gruesas. Además de un complejo clúster de genes, para aumentar la resistencia a glicopéptidos (ej., vancomcina y teicopamina).

Acinetobacter baumannii

• baumannii es un patógeno oportunista Gram negativo (cocobacilo) que se asocia comúnmente con infecciones oportunistas de la piel, sangre, tracto urinario y otros tejidos blandos.
• baumannii es una bacteria altamente persistente en el medio ambiente. Con resistencias a condiciones de sequedad, puede crecer en un amplio rango de temperaturas, pHs, etc., lo que le hace estar adaptado para sobrevivir en vectores humanos y ambientales.
• baumannii es intrínsecamente resistente a los antibióticos y los mecanismos de resistencia incluyen: resistencia betalactámicos, producida por la presencia de betalactamasas; Resistencia a fluoroquinolonas: por mutaciones en el ADN girasa debido a alteraciones en los genes gyrA y parC; Resistencia a aminoglucósidos, por la presencia de enzimas inactivantes.

El 45% de todos los aislados de A. baumannii son multirresistentes, y en estos, antibióticos de último recurso de tipo carbapenémico y polimixina ya no son eficaces.

Sthaphylococcus aureus

• aureus es una bacteria Gram positiva, anaerobia facultativa, comúnmente encontrada en la microbiota de la piel y aislada de la mayoría de las áreas húmedas del cuerpo (axilas o el interior de la nariz). Alrededor del 60% de la población humana alberga S. aureus de forma irregular, mientras que alrededor del 20% de los individuos son portadores persistentes (casi siempre portadores de una única cepa de S. aureus).
• aureus resistentes a meticilina (SARM) son cepas que han desarrollado resistencia a los antibióticos β-lactámicos (que abarca todas las penicilinas, cefalosporinas y carbapenemas) a través de la expresión de mecA, que codifica una proteína de unión a la penicilina, la PBP2a. Esta tiene muy baja afinidad por los antibióticos β-lactámicos.
• Entre los diferentes clones, el SARM ST80 es uno de los principales causantes de infecciones en entornos sanitarios.
• En la actualidad se presta mucha atención a cepas de aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA; prácticamente insensible a todos los antibióticos) y resistente a la vancomicina (VRSA).

Pseudomonas aeruginosa

• aeruginosa es una bacteria Gram negativa, aerobia (en ocasiones anaerobia facultativa), que forma parte de la microbiota normal del intestino y es un patógeno oportunista de poblaciones inmunocomprometidas.
• aeruginosa es capaz de sobrevivir en entornos extremos (forma biofilms) y se encuentra muy presente en el entorno hospitalario, por lo que es una de las principales causas de infecciones (es responsable del 10% de todas las infecciones nosocomiales).
• aeruginosa tiene una versatilidad nutricional que le permite sobrevivir en condiciones ambientales extremas, incluso hay cepas que presentan crecimiento en soluciones antimicrobianas; además, también puede degradar un amplio espectro de moléculas orgánicas para nutrirse.
• aeruginosa es inherentemente resistente a una gran variedad de antibióticos, dada la adaptabilidad de su genoma (ej., clones ST235 y ST175), con mutaciones puntuales que le confieren resistencia.
• aeruginosa expresa betalactamasas de amplio espectro, lo cual le confiere resistencia a carbapenénicos.
• aeruginosa es resistente a fluoroquinolonas y aminoglucosidos debido a la presencia de bombas de eflujo RND.

Klebsiella pneumoniae

• pneumoniae es una bacteria Gram negativa, anaerobia facultativa, inmóvil, usualmente encapsulada, de la familia Enterobacteriaceae.
• pneumoniae es un patógeno considerado clásicamente como oportunista, ya que es común que causa infecciones en pacientes hospitalizados o inmunodeprimidos.
• pneumoniae causa infección del tracto urinario (ésta es la infección más común) y neumonía, además, es causante de bacteriemia, infecciones del sitio quirúrgico, infecciones del tracto biliar, peritonitis y meningitis.
• pneumoniae produce betalactamasas, que les permite desarrollar resistencia a la penicilina y la ampicilina.
• pneumoniae puede producir una enzima, las betalactamasas de espectro extendido, que les hace aumentar la resistencia a múltiples fármacos, como las cefalosporinas o la ceftazidima.
• pneumoniae también es capaz de producir carbapenemasas (ej. el clon ST307), que pueden destruir carbapenémicos.
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Enterobacter spp

• Enterobacter spp. es un grupo de enterobacterias, que se encuentran tanto en el ambiente como en el tracto gastrointestinal humano. Suelen infectar el tracto urinario y el respiratorio, y algunas especies causan infecciones oportunistas en pacientes inmunosuprimidos.
• Enterobacter spp. son bacilos Gram negativos anaerobios facultativos.
• Muchas especies pueden causar infecciones extraintestinales, por ejemplo, Enterobacter sakazakii se ha asociado con abscesos cerebrales en lactantes con meningitis.
• Enterobacter spp. ha surgido como una de las principales etiologías de bacteriemia intrahospitalaria, precedida apenas por Escherichia coli y Klebsiella.
• Enterobacter spp. tienen una amplia gama de mecanismos de resistencia a los antibióticos. Muchos producen carbapenemasas, betalactamasas de espectro extendido y metalo-betalactamasas.
• Las cepas de Enterobacter spp. multirresistentes son resistentes a casi todos los agentes antimicrobianos excepto tigeciclina y colistina.

¿Cómo `ESKAPAN´ las bacterias ESKAPE de los antimicrobianos?

Aquí recomiendo la lectura de una revisión publicada por De Oliveira en Clinical Microbiology Reviews³ en el que se describen los mecanismos de resistencia a los antibióticos presentes en estos patógenos. Algunos de ellos los hemos mencionado antes, pero a modo de resumen estos pueden dividirse en 4 grandes mecanismos: i) la inactivación o alteración del antibiótico; ii) las modificaciones del sitio diana bacteriano; iii) la reducción de la penetración/acumulación de antibióticos; y iv) la formación de biopelículas bacterianas.

• Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), expresa PBP2a (proteína fijadora de penicilina) con menos afinidad hacia los antibióticos β-lactámicos, lo que permite que la bacteria sobreviva en presencia de antibióticos β-lactámicos, incluida la meticilina.
• Las especies del género Enterococcus pueden transferir genes de resistencia a vancomicina a bacterias como Staphylococcus aureus, lo cual ha conducido a la generación de Staphylococcus aureus VISA y VRSA.
• Algunas bacterias pueden perder o reducir el número de porinas (proteínas responsables de formar canales para el paso de sustancias hidrofílicas, como es el caso de algunos antibióticos) de sus membranas. De este modo bacterias como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii  y Klebsiella pneumoniae exhiben resistencia a los antibióticos imipenem, meropenem y 𝛽-lactámicos, respectivamente.
• Algunas de estas bacterias pueden expulsar los antibióticos, mediante un tipo de proteínas de membrana, que funcionan como bombas de expulsión (bombas de eflujo).
• Algunas de estas bacterias pueden expulsar los antibióticos, mediante un tipo de proteínas de membrana, que funcionan como bombas de expulsión (bombas de eflujo). Estas son abundantes en bacterias como: A. baumannii, E. aerogenes, and K. pneumoniae. Las hay incluso poliselectivas, como es el caso de las RND de bacterias Gram negativas multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa.
• Muchas ESKAPE `escapan´ gracias al escudo de resistencia que proporcionan las biopelículas (biofilms) en bacterias como: A. baumannii, E. aerogenes, and K. pneumoniae. Las biopelículas hacen que disminuya el efecto de los fármacos antimicrobianos.S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, y K. pneumoniae forman biofilms en instrumentales médico quirúrgicos.

Referencias:

1. Navidinia M. The clinical importance of emerging ESKAPE pathogens in nosocomial infections. 2016.
2. Santajit S, Indrawattana N. Mechanisms of antimicrobial resistance in ESKAPE pathogens. BioMed research international. 2016;2016.
3. De Oliveira David MP, Forde Brian M, Kidd Timothy J, et al. Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens. Clinical Microbiology Reviews. 2020;33(3):e00181-00119.